Mecanismos genéticos de regulación génica

Mecanismos genéticos de regulación génica

Por Álvaro Gatica

 

Hasta el día de hoy se han descubierto tres mecanismos que controlan la expresión de los genes a nivel molecular.

1) Metilación del ADN

Uno de los primeros mecanismos descubiertos y estudiados es la metilación de la citosina de los pares de nucleótidos citosina-guanina del ADN. En 1969, Griffith y Mahler plantearon que la metilación tendría un papel relevante en la memoria de largo plazo en el cerebro. A contar de 1975, varios investigadores propusieron modelos de metilación del ADN, como un mecanismo de control de los genes, sin contar con evidencia empírica hasta la década de los ‘80. 

      

La adición de un grupo metilo mediante enlace covalente a la cadena de ADN está normalmente asociada a una represión en la expresión génica de esa región. La reacción está catalizada por las enzimas llamadas ADN metiltransferasas. La metilación se produce en los llamados sitios CpG, que consisten básicamente en un lugar de la cadena de ADN en donde podemos encontrar una citosina seguida de una guanina. Las regiones con una alta densidad de sitios CpG se denominan islas CpG y son características en regiones promotoras de muchos genes.
    

El proceso de metilación se produce fundamentalmente en el proceso de mitosis celular como parte del proceso de diferenciación. Un ejemplo sorprendente es el caso del cromosoma X en mamíferos femeninos. Tempranamente en el desarrollo, uno de los cromosomas X se inactiva, mientras el otro permanece activo. Esto ocurre por procesos de metilación y demetilación del ADN. Hay asimismo evidencia que el proceso de metilación y demetilación puede también ocurrir en la etapa post mitótica de la célula. Esto significa que el estado epigenético puede ser cambiado sin que haya división celular o en células que no se dividen.
    

Las señales ambientales y cambios en el entorno son capaces de modificar el patrón de metilación del ADN, afectando de esta forma la producción de las correspondientes proteínas.
    

Estudios recientes han demostrado además que la metilación es un mecanismo de defensa contra virus y parásitos, evitando así que éstos logren dañar el ADN.

2) Modificación de Histonas

La cromatina está conformada por ADN, ARN y proteínas, que constituyen los cromosomas. Esta estructura puede disponerse como heterocromatina (forma condensada) o como eucromatina (forma extendida). Esta disposición condiciona diferencias en la capacidad de expresión. La organización estructural de la cromatina es crucial tanto para la compactación del ADN del núcleo como para las funciones de transcripción, replicación, reparación y recombinación.
    

La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma, el cual consta de 146 pares de bases de ADN helicoidal enrollado dos veces alrededor de un octámero de proteínas. Estas proteínas son las histonas. Cada octámero está compuesto de dos copias de cada una de las histonas (H2A, H2B, H3 y H4) y queda compactado por la histona H1 en su exterior. Las histonas mantienen contacto entre ellas y el ADN, quedando su cola terminal de aminoácidos hacia la zona externa. Es aquí en donde pro¬ducen la mayor parte de sus modificaciones epigenéticas.

Hasta ahora se han descrito más de 100 tipos de modificaciones en las colas terminales de las histonas. Las transformaciones más destacadas son su metilación (mono-, di- o tri¬metilación) y acetilación, aunque pueden darse otras, como fosforilación, ubiquitinización, biotinización o la ADP-ribosilación, entre otras. La principal hipótesis para la explicación del efecto de estas alteraciones sobre la transcripción propone que las modificaciones de las histonas alteran el empaquetamiento de la cromatina favo¬reciendo o dificultando el acceso al ADN por parte de los factores de transcripción.
    

Tanto la metilación del ADN, la acetilación y otros mecanismos de modificación de las histonas son procesos que funcionan en forma coordinada. Uno de los ejemplos de esta coordinación es el proceso de descondensación de la cromatina y de demetilación del pronúcleo masculino en el zigoto y su importancia para el desarrollo.

3) ARN no codificante

Un tercer mecanismo estrechamente vinculado con los procesos epigenéticos es el descubrimiento reciente de pequeños ARNs no codificadores denominados microARNs que son importantes en la regulación de la activación y silenciamiento de los genes. Estos funcionan en estrecha relación con la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina. Se ha visto la importancia de este tipo de regulación génica en varios escenarios como: regulación en producción de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilación, asociado al estrés por metilación en genes neurales, involucrado en imperfecciones en el desarrollo fetal, entre otros.