RER - Patologías Relacionadas
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Gatica V., Alvaro; Fuentes U., Ricardo; Gómez S., Daniela
Facultad de Medicina, Universidad Sán Sebastián
1) Síndrome de Wolcott-Rallison (Diabetes):
Enfermedad genética muy rara de
carácter autosómico recesivo asociada a diabetes neonatal permanente, displasia
epifisiaria múltiple y otras manifestaciones que incluyen episodios recurrentes
de insuficiencia hepática aguda.
La diabetes es precoz (suele ocurrir
antes de los 6 meses), permanente e insulinodependiente desde su aparición. La
displasia esquelética se manifiesta entre el primer y segundo año de vida, y
está asociada a talla baja (enanismo con tronco corto). Desde la aparición de
la diabetes, en las radiografías puede observarse mineralización deficiente o
signos de displasia epifisaria que afecta a huesos largos, pelvis y vértebras,
pero no al cráneo. La afectación hepática es el tercer rasgo característico y
la complicación más grave, llegando a poner en riesgo el pronóstico vital. Se
manifiesta con niveles elevados de enzimas hepáticas, hepatomegalia y episodios
recurrentes de insuficiencia hepática. El resto de manifestaciones y la
gravedad de las mismas varían en función del paciente, e incluyen: disfunción
renal, insuficiencia pancreática exocrina, déficit intelectual, hipotiroidismo,
neutropenia e infecciones recurrentes. La evolución del síndrome es variable,
incluso entre hermanos. El pronóstico es desfavorable y la mayoría de pacientes
mueren a una edad temprana, por un fallo multiorgánico, sobre todo hepático y
renal.
Hasta
la fecha, se han descrito mediante estudios menos de 60 casos. La mayoría de
pacientes provienen de familias consanguíneas, por lo que la prevalencia puede
variar considerablemente entre países. La enfermedad está probablemente
infradiagnosticada debido a las muertes prematuras antes del diagnóstico.
Aproximadamente tiene una prevalencia de 1 en 1.000.000 de personas.
Relación con RER:
El síndrome de Wolcott-Rallison, entre cuyos síntomas se incluye una diabetes
que comienza ya en el primer o segundo año de vida, es causada por una mutación
en el gen EIF2AK3, que codifica para el factor PERK (proteína sensor de stress
del RER), inhabilitándola. Esta proteína necesaria para el normal
funcionamiento de las células beta del páncreas. Un examen de las células beta
revela un tamaño incrementado del RER, que aparentemente aparece como lleno de
proteínas no dobladas incluyendo la insulina que ya estas células no la
secretan normalmente.
Diagnóstico: El diagnóstico debe
sospecharse en cualquier niño con DNP (Diabetes Neonatal Permanente) y
displasia esquelética y/o episodios de insuficiencia hepática aguda, y un
historial familiar de consanguinidad y/o diabetes neonatal. La diabetes no es
autoinmune como demuestra la ausencia de anticuerpos específicos para diabetes
tipo 1. Las radiografías muestran signos precoces de displasia epifisaria
múltiple y mineralización deficiente. El análisis genético molecular confirmará
el diagnóstico. La herencia es autosómica recesiva por lo que debe ofrecerse
consejo genético y diagnóstico prenatal a aquellos padres de un paciente
afectado con una mutación en el gen EIF2AK3 confirmada.
Tratamiento: Debe
realizarse un control terapéutico estricto de la diabetes, y se recomienda
tratamiento con bomba de insulina, especialmente en los primeros meses de vida,
debido al riesgo de episodios agudos de hipoglucemia. La anestesia general
aumenta el riesgo de agravamiento, por la especial sensibilidad de los
pacientes a los anestésicos, y debe evitarse siempre que sea posible. Debe
evitarse también cualquier medicamento o vacuna que no sea estrictamente
necesario, debido al riesgo de desencadenar un fallo hepático y/o renal.
2) Relación con la Diabetes tipo 2 y el Cáncer:
El
estrés del RER se correlaciona con la diabetes tipo 2, que se produce porque
las células de los pacientes son incapaces de responder a la insulina. Hay que
recordar que la obesidad es el principal factor de riesgo para la diabetes, y
esto a su vez está relacionado con el RER ya que estudios demuestran que el
stress del RER es causado por un exceso de nutrientes, y este stress provocaría
el bloqueo de la acción de la insulina.
Algunos estudios como los realizados
por Gökham Hoyamisligil y su grupo de investigación de Harvard demostraron que
un tratamiento que aliviaba el estrés del RER, logró recuperar la diabetes que
se había establecido en las ratas mutadas (Science, Agosto 25, pág. 1137,
2006). Este consistió en que administraron a los animales enfermos, una de las
dos drogas que se habían desarrollado para el tratamiento de otras
enfermedades, pero que podían promover el doblaje de las proteínas en el RER.
Al cuarto día, la sensibilidad a la insulina en estos animales volvió a valores
normales, al mismo tiempo que se normalizó la glicemia. Es por esto que hoy en
día se prueban tratamientos experimentales contra la diabetes tipo 2 a base de
chaperonas químicas e inhibidores de la enzima JNK.
Aunque experiencias recientes
señalan que la diabetes tipo 2, no es la única enfermedad que se puede
desencadenar a consecuencia del estrés de ER. También sucede lo mismo con el
cáncer. El RER de células cancerosas también puede sufrir estrés, ya que el
tumor suele crecer más rápidamente que las posibilidades del necesario
suministro de sangre, lo que puede producir deficiencia en el aporte de
oxígeno. No está claro aún como esto pueda llevar al estrés del RER, pero es
lógico imaginar que hay diferentes circunstancias pueden ser causas de esto. Ya
sea una menor generación de energía que la célula necesita para mantener el
gasto correspondiente, como también la falta de energía necesaria para el
doblaje de sus proteínas, o para agregarle la glucosa final a la proteína
(glicolización).
Ambas relaciones aún son signo de
estudio y no se es capaz de explicar a ciencia cierta la complejidad de estos
procesos.
3) Enfermedades Neurodegenerativas:
Las Enfermedades Neurodegenerativas
son procesos crónicos y progresivos y están caracterizadas por pérdidas
selectivas y simétricas de neuronas en los sistemas motor sensorial y
cognitivo. La delimitación de los patrones de pérdida celular y la
identificación de marcadores celulares específicos de la enfermedad han ayudado
a la clasificación nosológica de estas enfermedades. En todas las enfermedades
neurodegenerativas hay algún tipo de proceso anormal de las proteínas
neuronales que pueden ser:
- Plegamiento anormal de proteínas.
- Alteraciones en las modificaciones post-translacionales de proteínas nuevamente sintetizadas.
- Anormalidades en el proceso proteolítico.
- Anomalías en los genes que intervienen en el acoplamiento (“splicing”).
- Expresión impropia.
- Reducción del aclaramiento de las proteínas degradadas.
En conjunto puede decirse que las
proteínas defectuosamente procesadas, fácilmente se acumulan cuando los mecanismos
celulares para su eliminación son ineficaces. Cuando las proteínas específicas
de cada circuito celular son procesadas de forma inadecuada se produce el mal
funcionamiento de las diferentes clases de neuronas y las consiguientes
manifestaciones de la enfermedad.
Relación con el RER: Muchas de las enfermedades neurodegenerativas más comunes y
devastadoras, incluyendo el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de
Huntington, se caracterizan por la acumulación y agregación de proteínas no
dobladas. En todas esta patologías al realizar autopsias en cerebros humanos se
encontró un aumento de la expresión de varios componentes de UPR (unfolded
protein response) el cual es un mecanismo de defensa de la célula que intenta
reparar las proteínas mal plegadas en el RER pero al verse superado puede
iniciar procesos de apoptosis. De esta forma si el UPR no es capaz de resolver
el estrés del RER que están experimentando las células neuronales, es muy
posible que se llegue a una progresión de la enfermedad, gatillando la
apoptosis de las neuronas. "La respuesta inicial es protectora, pero la
respuesta final es destructiva".
Tratamiento: El tratamiento de diferentes formas
de enfermedades neurodegenerativas apunta a rescatar las neuronas que se
degeneran y a estimular la recuperación estructural y funcional del tejido
nervioso afectado. En la enfermedad de Alzheimer, la más común de las demencias
seniles, esta recuperación significa retardar el progreso de la degeneración
estructural y funcional. La protección contra las deposiciones anormales de
proteínas intracelulares y extracelulares, así como la atenuación de los
procesos de apoptosis pueden contribuir significativamente a preservar una red
neuronal funcional. Aun así, las enfermedades neurodegenerativas pueden ser
serias o poner la vida en peligro. Depende del tipo. La mayoría de ellas no
tiene cura. El objetivo del tratamiento suele ser mejorar los síntomas, aliviar
el dolor y aumentar la movilidad.
4) Pseudoacondroplasia:
La pseudoacondroplasia es una forma
de displasia ósea perteneciente al subgrupo de las espondiloepifisarias,
habitualmente de herencia autosómica dominante, aunque también se han descrito
formas recesivas y esporádicas. Se estima una prevalencia de alrededor de
1/60.000.
La pseudoacondroplasia se
caracteriza por una estatura y características faciales normales en el
nacimiento, disminuyendo el índice de crecimiento por debajo de la curva de
crecimiento estándar a la edad de 2 años. Este hecho produce un crecimiento
desproporcionado de los miembros cortos. Un rasgo típico de estos individuos es
la llamada marcha de pato, que aparece cuando comienzan a caminar. Se trata de
una enfermedad degenerativa y aproximadamente la mitad de los individuos con
pseudoacondroplasia requerirán cirugía de reemplazo de la cadera. Está
producida por mutaciones en el gen COMP (codifica la matriz proteica del
cartílago) Todas las mutaciones caracterizadas hasta el momento han sido
mutaciones estructurales en los exones 8-14 y en los exones 15-19. Aproximadamente
el 30% de los individuos con pseudoacondroplasia tienen la misma mutación
recurrente, la delección de un triplete GAC (ácido aspártico) dentro de una
secuencia de cinco codones GAC en el exón 13.
Relación con RER:
La pseudoacondroplasia está producida por mutaciones en el gen COMP que
provocan un defecto en la matriz proteica del cartílago. Las mutaciones
interfieren con el acodamiento proteico, conduciendo a una acumulación de
proteínas en el retículo endoplásmico rugoso de éstas y otras proteínas
(incluyendo colágeno tipo IX, y condroitín sulfato) lo que conduce a la muerte
celular. El resultado es una disminución de las células viables de la matriz
del hueso y una reducción de su tamaño viéndose la talla final severamente
afectada, siendo alrededor de 80-130 cm.
Diagnóstico:
El diagnóstico es radiológico y se basa en la observación de las anomalías
epifisarias y metafisarias durante el segundo año de vida. El principal
diagnóstico diferencial es la acondroplasia (término que se explicará en la
presentación), pero las anomalías craneofaciales que presenta esta enfermedad
están ausentes en los pacientes con pseudoacondroplasia y las manifestaciones
radiológicas difieren significativamente. El diagnóstico prenatal se propone si
la mutación responsable de la enfermedad ha sido identificada en alguno de los
padres.
Tratamiento:
El tratamiento se basa en fisioterapia, manejo de la deformación de la columna
vertebral y cirugía ortopédica correctiva. Se deben evitar las actividades
físicas intensas. La deformación de las extremidades debe ser corregida
quirúrgicamente al final del periodo de crecimiento. El pronóstico en lo
referente a la estatura final es variable, pero el retraso en el crecimiento
puede ser moderadamente grave.
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