Epigenética e implicancias en Medicina

Epigenética y sus implicancias en Medicina

Por Alvaro Gatica Valenzuela.

 

Actualmente nos enfrentamos a una revolución en cuanto a tecnología y descubrimientos en todo ámbito de la ciencia. Dentro de estos incesantes esfuerzos por resolver paradigmas, la medicina no se ha quedado atrás. De todas formas posibles se intenta comprender y reparar los efectos de las enfermedades, los traumatismos, y por sobre todo, el envejecimiento. 
 

Entrabamos ya a la década de los ’90, cuando se anunció el proyecto más ambicioso de la historia de la ciencia; hablamos del Proyecto del Genoma Humano. Suponía un triunfo increíble, sacado de libros de ciencia ficción. Al fin entenderíamos cómo funcionaba nuestro organismo. Y sí, como no, obtendríamos la cura para el cáncer, diabetes, Alzheimer y un sinfín de otras enfermedades. Tendríamos acceso a nuestra completa base de datos genética, un manual de funcionamiento del ser humano. Se intentaba descubrir las letras del libro de la vida. Entonces así quedaría todo resuelto.
 

Al principio los científicos evaluaron que el genoma humano, contenía alrededor de 100.000 genes. Pero cuando empezaron a secuenciarlo se dieron cuenta de que podría haber sólo unos 60.000, y poco a poco la cifra fue bajando. Llegamos al punto en que descubrimos que el genoma humano era mucho más simple que el de las plantas. Ya en el año 2001, en la primera fase de terminación del proyecto, ya se tenía claro que no existían más de 30.000 genes. Pero, ¿En dónde queda la complejidad biológica que supone nuestro organismo?

Con el manual ya en nuestras manos, se lograron abrir millones de nuevas puertas a la biomedicina y genética clínica, se alcanzó un notable adelanto en la comprensión de la biología humana a nivel molecular, además de la capacidad de ampliar el conocimiento de enfermedades poco estudiadas, nuevas medicinas y diagnósticos más fiables y rápidos. Pero, ni esos esfuerzos internacionales, ni las inversiones por más de 3.000 millones de dólares, ni los 13 años de investigación, lograron terminarlo todo. Quedaron más dudas que respuestas. No se descifró el secreto de la vida. Sólo adquirimos las piezas del vehículo, sin saber cómo hacerlo funcionar. Comprendimos que el problema era nuestra ingenuidad, que radicaba en la idea lineal de asociar un gen a una enfermedad. Pero obviamente esto no lo explicaba todo. Toda la comunidad científica se dio cuenta de que el desciframiento del código genético más que el final de las investigaciones, sólo suponía el principio. Y así es que actualmente sabemos que el genotipo solo es un marco de referencia dentro del cual se pueden expresar muchísimos fenotipos posibles, y la variabilidad del desarrollo de estos fenotipos es lo que llamamos epigenética.

Entonces, ¿Qué es la epigenética?

  
En sencillas palabras, la epigenética es lo que permite explicar por qué el hombre y el chimpancé son tan distintos en su complejidad si, como se sabe, comparten el 99% de los genes. Al referirnos a epigenética, citamos todos aquellos mecanismos que varían la expresión de los genes, pero sin afectar la secuencia de ADN. Todos estos factores no genéticos son capaces de intervenir en la determinación de la ontogenia de un organismo.

 

Un poco de historia

     
A pesar de que las investigaciones en este campo son más bien recientes y los más significantes descubrimientos se han realizado en estos últimos años, el término de epigenética fue acuñado por Conrad Hal Waddington en 1939, quien la definió como "el estudio de todos los eventos que llevan al desenvolvimiento del programa genético del desarrollo" o el complejo "proceso de desarrollo que media entre genotipo y fenotipo".
  
Antes del surgimiento de la epigenética, la relación de genes y ambiente era explicado bajo la visión de un "determinismo genético". Ambas concepciones, epigenética y determinismo genético, tienen sus ancestros en los conceptos de epigénesis y preformismo que surgieron en los siglos XVII y XIX. Posteriormente, prevaleció la concepción de que tanto el desarrollo como el fenotipo estaban definidos casi exclusivamente por los genes. A comienzos del siglo XX la Genética era considerada la ciencia de la herencia y la Embriología la del desarrollo. Waddington trató de demostrar que ambas disciplinas estaban estrechamente ligadas entre sí y con la evolución, de manera que la explicación del desarrollo desde el genotipo al fenotipo tendría que necesariamente integrar el conocimiento de ambas ciencias.
  
En las últimas décadas, sus planteamientos se han retomado en una nueva perspectiva. Actualmente se reconoce el papel fundamental que el ambiente ejerce en la modulación de la actividad genética. Los modelos simples aditivos que sugieren que el fenotipo es la suma de los efectos de los genes y del ambiente, no dan respuesta a la realidad. Se propone que los sistemas genéticos son dinámicos. Un avance en la comprensión de la relación entre genes y ambiente se produjo con los descubrimientos de las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación y silenciamiento de los genes. Holliday propuso por primera vez en 1987, el posible rol de la epigenética en la herencia de enfermedades. Holliday distinguió funciones de los genes en dos niveles: primero, en la transmisión del material genético de generación en generación, lo que sería el campo de la genética; segundo, cómo ellos funcionan durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del óvulo hasta el adulto, lo que sería el campo de la epigenética. Actualmente se define como epigenética al estudio de los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis y/o meiosis, que no entrañan una modificación en la secuencia del DNA y que pueden ser reversibles.
  
Antes se seguir, puede que te interese leer sobre los Mecanismos genéticos de regulación génica.
   

Importancia de los mecanismos epigenéticos

  
Actualmente se sabe que las modificaciones epigenéticas participan y juegan un papel fundamental en un importante número de procesos implicados en el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo, como por ejemplo es el caso del desarrollo embrionario, el comportamiento o la diferenciación celular, que si se descontrola puede conducir a cáncer. Siendo más específicos, las modificaciones epigenéticas participan en la adquisición de memoria inmunológica de los linfocitos T, en las bases neurobiológicas de la memoria, el aprendizaje y en la respuesta al estrés mediada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. También se han asociado mecanismos epigenéticos a patologías psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión. El cáncer también es una enfermedad en que actualmente se abordan estudios respectos a estas modificaciones.

Los cambios epigenéticos asociados con las enfermedades se producirían a lo largo de la vida. Sin embargo, la fragilidad del estado epigenético de las primeras etapas del desarrollo lleva a plantear la hipótesis que la asociación de los eventos adversos al inicio de la vida con una predisposición a enfermedades esté mediado por mecanismos epigenéticos.
 
Podemos decir con certeza entonces y a grandes rasgos que la epigenética es la encargada de posibilitar una buena organización de la cromatina en el núcleo celular, regulando la expresión génica en los distintos tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrón correcto de expresión en el momento y lugar adecuados.
 

Generación de enfermedades

    
La regulación epigenética se hace por medios de cambios estructurales que pueden llevar a que se den alteraciones en los lugares de acción de enzimas y como resultado se puede tener pérdidas en la estabilidad de dichas regiones. Estas regiones por lo tanto se vuelven más sensibles a que en ellas se den variaciones cromosómicas o que se llegue a transformar la célula por perdidas en el mecanismo de control de crecimiento o por activación de la apoptosis. Todo esto puede resultar en cambios en el fenotipo y una alta posibilidad del desarrollo de distintas patologías.
 

Epigenética del Cáncer

    
Aunque el cáncer es una enfermedad en la que predominan anormalidades genéticas, los estudios moleculares han demostrado que alteraciones epigenéticas comparten un papel protagónico en su desarrollo, a tal punto en que actualmente podría considerarse al cáncer como como una enfermedad epigenética.
 
La carcinogénesis y la metilación aberrante del ADN están claramente relacionadas. Por ello, desde hace más de dos décadas, la patogénesis y progresión del cáncer se estudian también desde este punto de vista, ya que la combinación de cambios en este nivel se asocia con la inhibición de la transcripción de genes clave en la regulación celular, control del ciclo celular y apoptosis. En resumen, metilaciones anormales pueden dar como resultado el silenciamiento epigenético de genes que en condiciones normales cumplirían la función de protegernos contra la formación de tumores.

  

Posibles problemas con la reproducción asistida

    
Ya se ha mencionado que muchos de estas modificaciones epigenéticas son producto de la exposición al ambiente. En el caso de la reproducción asistida se ha generado la duda si el tiempo de exposición al medio de cultivo puede traer un efecto en los procesos de regulación epigenética. Dado que la etapa de desarrollo del embrión es un momento crítico en el cual se dan muchos cambios epigenéticos, como lo es una alta tasa de desmetilación para borrar las marcas epigeneticas de los parentales. Durante la embriogénesis después de borrar la impronta de los padres se forma un patrón de metilación de novo el cual permite que se den la diferenciación de tejidos. Si este proceso no se da de forma adecuada se pueden presentar enfermedades en el individuo o posibles problemas durante el embarazo que pueden llevar a la pérdida del embrión. Es por esto que se debe considerar que la exposición a un medio artificial puede llegar a tener un potencial toxicológico impidiendo que se den los patrones de regulación adecuados. Aún no hay un conocimiento claro en los humanos de cómo distintos factores de la fecundación in vitro donde se encuentran los embriones puedan o tengan un efecto importante en el desarrollo de los mismos. En embriones de ratón sí se han observado cambios en la impronta epigenética.
 

Tratamientos

    
Varias compañías se dedican casi exclusivamente a desarrollar medicamentos que restauren los cambios epigenéticos. Pharmion Corporation ha creado un nuevo fármaco llamado Vidaza, que bloquea la metilación del ADN en las células cancerígenas y estimula los genes que detienen el desarrollo tumoral. En Alemania se ha creado la empresa Epigenomics, que desarrolla pruebas de diagnóstico de los cánceres de mama y próstata basándose en la epigenética.
 

Conclusiones

   
La epigenética tiene una clara implicancia en la salud del individuo, en su descendencia y en la evolución como especie. Esto hace que cada vez sea más importante e imprescindible el estudio y conocimientos de los mecanismos implicados, así como la investigación del papel de estos en el desarrollo de patologías. Es absolutamente probable que en los próximos años se intensifiquen las investigaciones sobre el código y modificaciones de las histonas y descubrir su participación en procesos tanto fisiológicos como patológicos, accediendo así a nuevos tratamientos y por qué no a curas de enfermedades que actualmente no podemos ni siquiera entender a cabalidad. 
 
¿Podrá la epigenética abrir las puertas a una revolución universal en cuanto a nuestra manera de relacionarnos con el ambiente?

Bibliografía:

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